突觸是神經(jīng)遞質(zhì)被釋放以控制神經(jīng)回路功能的位置。然而，免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子(通常參與外周炎癥過(guò)程)在調(diào)節(jié)神經(jīng)元及其突觸方面的重要作用正在興起。事實(shí)上，免疫機(jī)制現(xiàn)在已經(jīng)被證明可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的突觸發(fā)育、可塑性和認(rèn)知。

細(xì)胞因子信號(hào)通路，如干擾素γ（IFNγ）、TNF-a、IL-1、IL-4、IL-6和IL-13，已被確定為社會(huì)行為以及學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。此外，一些免疫細(xì)胞因子甚至在產(chǎn)前正常神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并在腦回路發(fā)育中發(fā)揮多方面作用。

(相關(guān)資料圖)

不同的細(xì)胞因子在多個(gè)層面上塑造突觸功能，從對(duì)神經(jīng)傳遞的精細(xì)調(diào)控到對(duì)突觸數(shù)量的調(diào)節(jié)，再到影響全局神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和復(fù)雜行為。這些最新發(fā)現(xiàn)孕育了不斷發(fā)展的領(lǐng)域，其核心是免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子對(duì)突觸的調(diào)節(jié)作用以及對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的重要性。近日，德國(guó)美因茨約翰尼斯古騰堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Dorothy P. Schafer等在Immunity發(fā)表重要綜述，總結(jié)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞因子及其對(duì)突觸結(jié)構(gòu)和功能作用的最新發(fā)現(xiàn)。

1、細(xì)胞因子對(duì)基礎(chǔ)興奮性突觸傳遞的調(diào)節(jié)

早期實(shí)驗(yàn)表明細(xì)胞因子可以直接影響基礎(chǔ)興奮性突觸和抑制性突觸的功能和結(jié)構(gòu)[Fig.1]。IL-1β對(duì)興奮性突觸的作用說(shuō)明了細(xì)胞因子和突觸功能之間的直接相互作用。IL-1β是細(xì)胞因子IL-1家族的一部分。在被胱天蛋白酶-1切割成成熟形式后，它被分泌并結(jié)合其同源受體IL-1R1。體外研究表明IL-1R1由興奮性谷氨酸能神經(jīng)元表達(dá)，在那里它與NMDAR亞基NR2B結(jié)合，促進(jìn)了NR2B的磷酸化，并通過(guò)NMDAR增強(qiáng)了谷氨酸能突觸傳遞時(shí)的Ca2+流量，從而增加了神經(jīng)元的興奮性。相反的是，還有研究表明，IL-1β能減少通過(guò)電壓門(mén)控Na+（Nav）、Ca2+（Cav）和K+（Kv）通道的離子流來(lái)抑制神經(jīng)元的興奮性。

TNF-α也是神經(jīng)元興奮性的主要驅(qū)動(dòng)因素。與IL-1β介導(dǎo)的NMDARs調(diào)節(jié)不同，TNF-α調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)元主要通過(guò)AMPAR。此外，雖然IL-1β通常抑制電壓門(mén)控離子通道以限制興奮性，但TNF-α可以通過(guò)增強(qiáng)體內(nèi)NAV1.3和NAV1.8的轉(zhuǎn)錄來(lái)增加神經(jīng)元的興奮性。

IL-6似乎與TNF-α和IL-1β具有相反的作用。也就是說(shuō)，IL-6通常起到抑制基礎(chǔ)神經(jīng)活動(dòng)的作用。

Figure 1 細(xì)胞因子對(duì)突觸基礎(chǔ)生理的影響

2、細(xì)胞因子對(duì)抑制性作用的調(diào)節(jié)

一種新出現(xiàn)的抑制性作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是2型免疫細(xì)胞因子IL-4。具體而言，IL-4受體α（IL-4Rα）被證明在興奮性和抑制性海馬神經(jīng)元的突觸前表達(dá)，小鼠體內(nèi)IL-4Rα的缺乏導(dǎo)致這些神經(jīng)元中含有神經(jīng)遞質(zhì)的突觸小泡池減少。在小鼠海馬切片中，IL-4Rα缺乏降低了興奮性和抑制性神經(jīng)元的基礎(chǔ)活性。因此，IL-4和IL-4Ra通過(guò)對(duì)興奮性和抑制性神經(jīng)元的作用，在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸功能、神經(jīng)興奮性和整體行為方面發(fā)揮作用。

來(lái)源于腦膜T細(xì)胞的IFNγ也已成為抑制性神經(jīng)傳遞的有效調(diào)節(jié)因子。IFNγ是2型干擾素中唯一成員。它通常由T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生，是外周炎癥的有力放大器。缺乏T細(xì)胞的小鼠中存在學(xué)習(xí)和記憶缺陷。此外，腦膜T細(xì)胞衍生的IFNγ作用于前額葉皮層表達(dá)IFNγ受體IFNGR1的GABA能神經(jīng)元，以增加投射神經(jīng)元中的GABA電流。

3、細(xì)胞因子對(duì)突觸結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)

除了調(diào)節(jié)基礎(chǔ)功能外，細(xì)胞因子還成為突觸結(jié)構(gòu)的重要調(diào)節(jié)因子，最終影響基礎(chǔ)神經(jīng)傳遞。初步證據(jù)表明細(xì)胞因子在結(jié)構(gòu)突觸連接調(diào)節(jié)中的作用是以小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸修剪為背景的。細(xì)胞因子對(duì)突觸的影響不那么直接，而是通過(guò)細(xì)胞因子對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的作用間接介導(dǎo)的，小膠質(zhì)細(xì)胞隨后吞噬并去除結(jié)構(gòu)突觸。例如，fractalkine受體（CX3CR1）是一種在小膠質(zhì)細(xì)胞中高度富集的G蛋白偶聯(lián)（Gai）趨化因子受體，其消融導(dǎo)致海馬體和桶狀皮質(zhì)中突觸成熟的延遲，以及在體中小膠質(zhì)細(xì)胞修剪多余突觸的延遲。

與CX3CL1-CX3CCR1信號(hào)傳導(dǎo)在小膠質(zhì)細(xì)胞突觸修剪中作用相當(dāng)?shù)氖牵琁L-33-IL1RL1（也稱為ST2）信號(hào)傳導(dǎo)也被鑒定能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸修剪。IL-33是一種IL-1家族成員，在2型先天免疫中發(fā)揮重要作用，并被作為細(xì)胞警報(bào)器。

有趣的是，TNF超家族的另一種細(xì)胞因子，稱為細(xì)胞因子腫瘤壞死因子樣弱細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑或TWEAK（TNFSF12）及其受體FN14，現(xiàn)在也與突觸的穩(wěn)定和成熟有關(guān)。

4、細(xì)胞因子對(duì)功能可塑性的調(diào)節(jié)

細(xì)胞因子還被證明可以調(diào)節(jié)Hebbian和穩(wěn)態(tài)形式的突觸可塑性。Hebbian機(jī)制，包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD），是單個(gè)突觸突觸傳遞的相對(duì)快速改變。大量文獻(xiàn)表明，在離體腦切片中添加細(xì)胞因子可以改變Hebbian的可塑性，包括LTP和LTD。比如，缺乏IL-1β或IL1RL1的年輕小鼠在空間學(xué)習(xí)方面存在缺陷，但這些缺陷在老年小鼠中不再存在。說(shuō)明，IL-1β對(duì)年輕小鼠環(huán)路中Hebbian可塑性的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用更強(qiáng)，且濃度依賴性。 TWEAK-FN14信號(hào)傳導(dǎo)也改變了基礎(chǔ)神經(jīng)傳遞，抑制了海馬切片中的LTP，類(lèi)似于IL-1β。

IL-6和TNF-α也被描述為調(diào)節(jié)Hebbian的可塑性。與IL-1β類(lèi)似，這些作用高度依賴于濃度。中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子對(duì)LTP的這些濃度依賴性作用的一種解釋可能是細(xì)胞類(lèi)型特異性。細(xì)胞因子可以直接作用于表達(dá)細(xì)胞因子受體的神經(jīng)元，從而影響NMDAR或AMPAR可塑性。

屬于細(xì)胞因子趨化因子家族的分子也被鑒定為調(diào)節(jié)Hebbian可塑性。對(duì)G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體CX3CR1和C-C趨化因子接收器5（CCR5）進(jìn)行了最廣泛的研究。CX3CL1抑制谷氨酸能傳遞并損害LTP，而LTP在CX3CR1-/-切片中被阻斷。同時(shí)，海馬中CCR5的基因敲除導(dǎo)致MAPK和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）水平升高，并增強(qiáng)海馬LTP。

除了Hebbian可塑性，調(diào)節(jié)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的另一種可塑性形式是穩(wěn)態(tài)突觸縮放（scaling）。突觸縮放被認(rèn)為可以抵消Hebbian形式的可塑性，以維持環(huán)路穩(wěn)態(tài)。TNF-α通過(guò)調(diào)節(jié)突觸神經(jīng)遞質(zhì)受體的表達(dá)和定位，現(xiàn)已成為突觸縮放的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

5、突觸和神經(jīng)環(huán)路中的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)：對(duì)疾病的影響

細(xì)胞因子和突觸功能障礙之間的最強(qiáng)聯(lián)系是多發(fā)性硬化癥（MS），其中突觸的喪失與功能下降相關(guān)。而細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)許多不同的MS病理，如脫髓鞘和軸突變性。

在AD中，細(xì)胞因子升高也被證明是突觸丟失的上游。例如，1型干擾素刺激小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的AD相關(guān)神經(jīng)退行性變中的突觸損失和記憶障礙。在AD相關(guān)小鼠中，IFNγ受體阻斷或特異性從小膠質(zhì)細(xì)胞中敲除IFN-I受體（IFNAR）可減少突觸損失、反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞增生和學(xué)習(xí)障礙。據(jù)報(bào)道，另外兩種在AD突觸中發(fā)揮促炎作用的細(xì)胞因子是TNF-a和IL-17A。

此外，免疫細(xì)胞因子通過(guò)改變神經(jīng)元功能在不同的腦疾病中發(fā)揮作用。紅色和綠色分別表示對(duì)疾病病理的有害和有益影響[Fig.2]。

Figure 2 免疫細(xì)胞因子對(duì)病理學(xué)中網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的影響

總結(jié)展望

免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子對(duì)突觸的調(diào)節(jié)能力被不斷挖掘。這些分子現(xiàn)在被認(rèn)為可以改變突觸連接的整體興奮性和抑制性作用，從而影響突觸的功能和結(jié)構(gòu)可塑性。最終，這種細(xì)胞因子依賴性的突觸調(diào)節(jié)會(huì)影響行為輸出，包括學(xué)習(xí)和記憶、焦慮和社交行為。

有趣的是，單個(gè)細(xì)胞因子可能根據(jù)濃度產(chǎn)生看似相反的作用（例如，增強(qiáng)興奮和增強(qiáng)抑制）。一些細(xì)胞因子也可以對(duì)突觸產(chǎn)生與其他細(xì)胞因子相反的作用。因此，很難推測(cè)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)回路的一般性原理。這就需要技術(shù)進(jìn)步來(lái)更精確地同時(shí)測(cè)量神經(jīng)回路中多種細(xì)胞因子的局部濃度。此外，細(xì)胞因子和同源受體的細(xì)胞來(lái)源也尚未完全闡明，這一點(diǎn)也很重要，因?yàn)橄嗤募?xì)胞因子可能根據(jù)細(xì)胞類(lèi)型及其受體結(jié)合而具有非常不同的作用。

總之，這些都是進(jìn)一步理解細(xì)胞因子對(duì)突觸廣泛影響的關(guān)鍵步驟，也是開(kāi)發(fā)新的基于細(xì)胞因子療法來(lái)治療疾病中潛在的突觸功能障礙的關(guān)鍵步驟。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37163992/

參考文獻(xiàn)

Zipp, Frauke et al. “Cytokines as emerging regulators of central nervous system synapses.” Immunity vol. 56,5 (2023): 914-925. doi:10.1016/j.immuni.2023.04.011

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）